融合环状RNA在癌症中的重要功能

世界级癌症研究大师Patrick Brown最近在cell杂志上发表环状RNA重量级文章，揭示癌症中一类重要环状RNA分子——融合环状RNA。癌症基因组是一个无序、紊乱的世界，存在大量的有害基因突变、基因重排和染色体脆性位点，可以导致如癌基因的异常扩增，抑癌基因的缺失甚至产生融合基因。融合基因在癌症基因组中非常普遍，是一类重要的癌症标志，它是由两个不相关的基因融合形成的一种基因产物，可呈现出新的有害功能，研究表明至世界级癌症研究大少半数的前列腺癌含有TMPRSS2和ETS转录因子家族成员之间的融合。那么基因组重排和融合如何影响到RNA呢？贝斯以色列女执事医疗中心(BIDMC)的一个研究团队发现环状RNA(circRNA)参与了该过程，报道的实验数据显示环状RNA像蛋白基因一样也受到基因重排的影响，发生异常融合，这些异常融合参数环状RNA还参与促进了肿瘤的发生和发展，表明融合环状RNA在肿瘤中可能起重要作用。

该文通讯作者是著名癌症遗传学家、哈佛医学院医学教授、BIDMC 癌症中心主任Pier Paolo Pandolfi。早在1994年Pandolfi便开始了肿瘤生物学和遗传学方向的研究生涯，他的研究组曾成功利用小鼠为模型研究并揭示了多种肿瘤发病的分子机理和遗传学机制，包括白血病、淋巴瘤以及前列腺癌等实体肿瘤。2011年Pandolfi率先提出了竞争性内源RNAs(competing endogenous RNA,ceRNA)调控基因表达假说，认为这种ceRNA活性能形成一种大规模转录调控网络，可以扩大人类基因组中的功能性遗传信息。他们认为这种活性通过miRNAs应答元件，可以作为mRNAs转录假基因，以及长链非编码RNAs相互“交流”的新语言。Pandolfi等人也认为ceRNA活性也在病理条件，比如癌症中扮演了重要角色，因此对于解开一些癌症研究之谜具有重要意义。这一假说引起了科学界的巨大轰动。假基因（Pseudogenes），这一由基因组的2万个蛋白质编码基因衍生而来，现在丧失了蛋白质生成能力的一个长链非编码RNA(lncRNA)子类，长期以来都被视为是基因组的“垃圾”。然而这些在进化过程中保留下的2万个神秘的残余物表明，它们实际上有可能具有一些生物学功能，促进了疾病的形成。2014年Pandolfi领导的一个研究小组提供了首个证据证实，这些非编码的“进化残留物”实际上发挥了致癌作用，该研究成果发布在Cell杂志上。2015年9月，Pandolfi与哈佛大学医学院病理学系的WenyiWei博士合作，证实SPOP通过促进ERG癌蛋白泛素化和降解抑制了前列腺癌进展。这一重要的研究发现发布在Molecular Cell杂志上。

贝斯以色列女执事医疗中心（Beth Israel Deaconess Medical Center，BIDMC）是一个位于美国马萨诸塞州波士顿的国际知名的医疗中心，是哈佛医学院主要的教学医院，坐落在长木医学区，是马萨诸塞Caregroup Healthcare System的旗舰医院，一向被美国U.S. News & World Report列为美国最好的医院之一。贝斯以色列女执事医疗中心1922年在英格兰首次注射胰岛素。1960年首次植入心脏起搏器。

研究人员研究了两种类型的白血病：急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia），PML和RARα基因之间通常发生易位；急性骨髓性白血病（acute myeloid leukemia），能够在MLL和AF9基因之间发生易位。研究人员在这两种白血病中发现异常的融合环状RNA（f-circRNAs）对应于与PML-RARα融合基因以及MLL-AF9融合基因相关联的不同外显子。单个基因可以产生多个circRNA分子，所以对应融合基因产生circRNA也是被顺利的观察到。

在接下来对f-circRNAs的功能研究中，研究人员法相将这些f-circRNAs转染进细胞中，可以促进细胞增殖和过度增殖，具有促癌作用。另一方面siRNA干扰掉f-circRNA可以让细胞恢复至正常。在白血病小鼠模型中，f-circM9可以促进肿瘤的发展且具有一定的耐药作用。由此可见，f-cricRNA可能成为重要的抗肿瘤药物的靶标。但f-cricRNA发挥功能的具体分子机制还需要进一步的深入研究。