B细胞的分化发育

B淋巴细胞由鸟类的法氏囊（bursa of Fabricius）或哺乳动物的骨髓（bone marrow）中的淋巴样祖细胞发育分化而来，因此称为B细胞。B细胞是免疫系统的重要组成部分，通过产生抗体发挥特异性体液免疫功能，同时也是一种抗原提呈细胞，参与免疫调节。

图1 B细胞发育主要阶段

B细胞发育过程根据分化发生的场所可以分为两个部分：

在中枢免疫器官中的分化发育

B细胞在骨髓中的分化过程中不受外来抗原的影响，也可以称为B细胞分化的非抗原依赖期。此过程中主要经历祖B细胞（pro-B cell）、前B细胞（pre-B cell）、未成熟B细胞（immature B cell）3个阶段，并伴随着两个主要事件——一是B细胞受体（BCR）的表达，二是B细胞自身免疫耐受的形成。

免疫细胞作为造血系统的重要组成部分之一，与其他造血细胞一样，来源于骨髓中的造血干细胞（HSC），骨髓中的血细胞根据其不同的功能可以大致分为淋巴系和髓系。HSC首先分化为淋巴系共同祖细胞（CLP）或髓系共同祖细胞（CMP），CLP随后根据不同细胞因子和细胞内转录因子的调控而继续分化。CLP一旦被决定分化为B细胞系，它们首先会分化为祖B细胞。祖B细胞是自我更新能力有限的祖先细胞，可分为early pro-B cell和late pro-B cell。在early pro-B cell阶段发生重链D-J重排，在late pro-B cell阶段发生重链的V-D-J重排。同时表达B系特异标志，如Thy-1+、Tdt+、B200+、mb-1+等分子。但整个pro-B cell阶段B细胞表面没有mIgM的表达。前B细胞阶段始于pre-BCR的表达。pre-BCR由μ链和替代轻链（包括与轻链V区和C区同源的VpreB和λ5两种蛋白）组成。pre-BCR信号引起B细胞克隆扩增，并能抑制H链VDJ进一步重排，保证等位基因排斥。pre-B cell也可分为两阶段，large pre-B和small pre-B，前述行为发生在large pre-B阶段，而在small pre-B阶段细胞停止增殖进而轻链开始进行V-J重排。

前B细胞在骨髓中发育至未成熟B细胞后，其表面仅表达完成完整的mIgM，此时的mIgM若与骨髓中的自身抗原结合，即会导致细胞凋亡，形成克隆清除，一些识别自身抗原的未成熟B细胞可以通过受体编辑改变其BCR的特异性。在某些情况下，未成熟B细胞与自身抗原的结合可引起mIgM表达的下调，这类细胞虽然可以进入外周免疫器官，但对抗原刺激不产生应答，称谓失能。在骨髓中发育的未成熟B细胞通过上述克隆清除、受体编辑和失能等机制形成了对自身抗原的中枢免疫耐受，成熟的B细胞到达外周淋巴组织后仅被外来抗原激活，产生B细胞适应性免疫应答。

图2 中枢免疫器官中的两大主要事件

在外周淋巴器官的分化发育

当自身免疫耐受形成后，未成熟B细胞离开骨髓，迁移前往外周淋巴器官。在脾脏内，未成熟B细胞继续分化发育，形成过渡B细胞，主要包括不表达CD21 IgM^hi IgD^lo的过渡型T1 B细胞（Transitional B T1）和表达CD21 IgM^hi IgD^hi的过渡型T2 B细胞（Transitional B T2）。

过渡型T2 B细胞进入血液和次级淋巴器官，分化为边缘区B细胞（marginal zone B）或滤泡B细胞（follicular B）。FO B细胞是一类在次级淋巴器官里不断循环的长寿成熟B细胞，而MZ B细胞是在脾脏特定区域不参与循环的B细胞。MZ B细胞分子表面标记为CD21^hi CD23^–IgM⁺ IgDlo，FO B细胞分子表面标记为CD21^lo CD23⁺IgM^lo IgD⁺。

图3 淋巴结与生发中心

MZ B细胞和FO B细胞不仅在脾脏中所处位置不同，其在抗原特异性免疫应答中所起的作用也不同。多数抗原（TD抗原）仅能在有T细胞辅助的条件下诱导B细胞产生抗体，FO B细胞被认为参与由TD抗原诱导的抗体分泌过程。当遇TD抗原激活后，FO B细胞迁移到滤泡外区域或形成生发中心。生发中心是T细胞依赖性抗体应答过程中于外周淋巴组织内形成的一个特殊结构，可分为暗区（dark zone）和明区（light zone）。暗区密集分布着快速增殖的B细胞，即生发中心母细胞（CBs），增殖的B细胞发生体细胞高频突变，从而增加抗体亲和力，确保高亲和力的抗体可以形成；明区稀疏分布着由生发中心母细胞分化而来的生发中心细胞（CCs），以及帮助促进亲和力选择的滤泡树突细胞及滤泡辅助T细胞，在这里细胞经历抗体同型转换和亲和力成熟，从而筛选出高亲和力的B细胞。高亲和B细胞接收来自周围环境存活、增殖和分化的信号，最终分化成为记忆B细胞（memory B cell）或浆细胞（plasma B cell）。

图4 B细胞在外周淋巴器官的分化发育

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