IgM抗体的治疗性应用

目前，已有数百种治疗性IgG抗体进入临床试验，90多种基于该同种型的抗体产品已获得FDA批准。事实上，IgM也已经在各种动物模型，包括非人灵长类动物中被证实是有治疗效果的，并已有首批IgM单克隆抗体药物进入了临床试验阶段。约20种IgM抗体在人体中进行了试验，包括针对各种传染病、肿瘤和自身免疫性疾病抗原的大鼠、小鼠和人源IgM。

图1 IgM抗体药物的临床试验史

截止现在，尚未有治疗性IgM抗体药物获批。这一结果可能是由于大多数进入临床的IgM抗体是天然来源，未经历广泛的体细胞突变，因此亲和力和特异性较低。药物早期研究中主要关注特定的适应症，如脓毒症和脓毒性休克，也可能限制了IgM抗体获得药物监管认可的可能。

表1 临床试验中的IgM抗体药物

IgM的药代动力学研究

1964年，Barth及其同事发表了首个研究未进行改造的人IgM抗体在人体中药物代谢动力学（PK）的文章。测试使用的IgM抗体从健康人体血清中纯化，用碘-131放射性标记后，注射到七个正常成年人中。每天收集血清样本并在伽马计数仪中进行分析。研究发现，正常人IgM在人体中的消除半衰期的范围为3.8至6.5天，平均为5.1天。值得注意的是，人IgM的半衰期比人类中通常报告的人IgG半衰期（18~21天）低3倍，反映了IgM抗体不与FcRn受体结合的事实。

跟据几种治疗性IgM单抗的临床药代动力学试验结果，这些IgM在人体中的半衰期比Barth等人所描述的半衰期短。应该注意的是，这些实验之间存在几个关键差异。首先，Barth测试的抗体是正常人的IgM，因此它不会与人类抗原结合，而随后测试的许多IgM是会与人类抗原结合的。因此，经过临床测试的IgM与表达这些靶标的组织结合后，可能会更快地被清除。其次，Barth测试的材料是从人血清中分离出来的，而大多数其他IgM是在小鼠、大鼠或仓鼠（例如CHO）细胞中产生的。IgG的生产宿主细胞和培养条件的变化会导致糖基化的变化，IgM抗体也有类似的变化，因此PK实验的差异是在预料之中的。分析技术（同位素与ELISA）和受试者群体（正常与患病）也是差异的促成因素。

IgM的安全性与免疫原性

已有针对一系列适应症的啮齿动物或人IgM抗体药物进行了临床试验。在这些试验中，近400名受试者接受了高达27mg/kg的治疗剂量，并且没有报告明显的安全问题。重要的是，对于用人IgM抗体药物进行的临床研究，很少或未观察到免疫反应。（所使用的免疫原性测定的细节及其敏感性相对性暂时没有具体指明。）

几种人IgM抗体在临床上被安全使用令人鼓舞。理论上，IgM的多价性引发的抗体高亲合力可能导致药物脱靶结合，引发意想不到的毒性或药物的快速清除。一些靶向肿瘤靶标的天然分离的IgM抗体中，可能存在低亲和力（affinity）高亲合力（avidity）的结合，这可能导致药物脱靶。在迄今为止报告的临床研究中，这样的担忧并没有实际发生。后续这些问题只能通过进一步开发和临床试验其他IgM抗体候选产品来解决。

IgM抗体药物未来的研究方向

随着我们对各个蛋白表达系统和IgM抗体生产理解的不断深入，未来以IgM为原型开发的工程抗体，将会被用于治疗各种适应症。

IgM具有10或12个抗原结合位点，能够以高亲合力结合抗原靶标，对于在癌细胞或其他靶细胞上重复表达的细胞表面靶标，每个IgM分子可以多次参与抗原结合。此外，IgM结构的灵活性可以为在细胞表面上结合多个靶标提供适当的架构。因此，IgM特别适合靶向困难的抗原。在一些早期基于IgM的开发工作中，在临床试验中评估了针对肿瘤抗原中糖类部分或糖脂部分的抗体。在这些情况下，相应的IgG抗体对糖表位的亲和力可能不足以有效靶向，而IgM表现出适合生物治疗用途的强结合和效应功能。所选肿瘤靶点的另一个具有挑战性的场景是其在肿瘤上的低表达，特别是治疗抵抗性肿瘤。基于IgM的高亲合力抗肿瘤药物可能对低表达或其他困难的靶标产生更加有效的抗体。

许多早期IgM人体临床试验中使用的是天然IgM抗体，这些抗体通常从患者体内分离出来或从小鼠杂交瘤中人源化获得。未来，工程化的IgM抗体存在着巨大的可能。如将亲和力成熟后的IgG抗体可变区嫁接到IgM恒定区上，这种设计将帮助IgM的结合亲和力和效应功能显著增加。除了结构域的嵌合外，也有研发平台试图通过IgG的工程改造，进一步利用IgM的六聚体结构。例如HexaBody™抗体平台是通过在IgG重链中引入突变，使突变后的IgG单体在特定浓度下的细胞表面以六聚体的形式存在。这种形式的抗体在保留ADCC等效应的同时，可以激发更强的CDC效应，综合了IgG和IgM效应功能优势，在治疗效果上较普通同种型更优。

我们还可以通过在IgM上添加多个特异性结合位点来优化抗体药物治疗功能。例如，双特异性IgG抗体和双特异性IgG抗体变体表现出极强的肿瘤靶向作用。然而，这些抗体只有一个与肿瘤抗原的结合位点。双特异性IgM或许可以与困难或罕见的肿瘤抗原建立非常高的亲合力结合，选择性地结合T细胞以实现有效的肿瘤细胞杀伤。例如，一类将CD3结合位点与J链融合来产生T细胞效应功能的双特异性IgM抗体，该抗体包含10个TAA结合位点和CD3结合位点。这种抗体结构的一个关键特征是能够在单个高表达细胞系中制造完全组装的双特异性IgM抗体。

随着对IgM抗体和IgM抗体工程的重新关注，IgM平台很可能凭借其固有优势，产生改进的生物治疗制品，用于治疗未满足的医疗需求。我们预计未来具有增强受体交联的IgM的高阶价态和高效的双特异性IgM应为抗体工程和开发更有效的治疗方法提供新的机会。

参考文献
Keyt BA, Baliga R, Sinclair AM, et al. Structure, Function, and Therapeutic Use of IgM Antibodies. Antibodies[J], 2020, 9(4): 53. doi:10.3390/antib9040053

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