伴随诊断兔单抗：新时代、新选择

伴随诊断

伴随诊断（companion diagnostic，CDx）是一种体外诊断技术，能够提供有关患者针对特定治疗药物的治疗反应的信息，有助于确定能够从某一治疗产品中获益的患者群体，从而改善治疗预后并降低保健开支。此外，伴随诊断还有助于确定最有可能针对治疗药物产生响应的患者群体。

为了解哪些病人可以受益于靶向药物治疗，或者哪些病人不能接受靶向药物治疗，FDA（美国食品和药物管理局）与药物和设备制造商将“开发某些测试”，并称之为“伴随诊断”。

伴随诊断市场可细分为肿瘤学、心血管疾病、中枢神经系统、炎症及病毒学。其中，肿瘤学是伴随诊断市场创收最高的疾病领域，目前已开发了多种伴随诊断试剂盒用于各类癌症生物标志物的检测，该细分市场的主要驱动力是靶向性药物研发的增长，需要相应的伴随诊断试剂盒的开发。

CDx与药物研发

图1 CDx与药物研发

目前，FDA已经通过上市数十种伴随诊断试剂盒及相应设备，其中，14个诊断用途的兔单抗相关产品已被批准，涉及非小细胞肺癌、乳腺癌等不同肿瘤类型的伴随诊断。

部分FDA通过CDx名单

图2 部分FDA通过CDx名单

PATHWAY anti HER-2/neu (4B5)

HER-2实际上是一种原癌基因的名称，全称叫做人类表皮生长因子受体2，是一种跨膜受体样的蛋白，具有酪氨酸激酶的活性，在临床中检测HER-2基因的表达主要是采用免疫组化和荧光原位杂交的方法，而HER-2的扩增或者不表达，常常是发生在乳腺癌，少数可以发生在胃癌的病人。

PATHWAY anti HER-2/neu (4B5)兔单克隆初级抗体是由罗氏研发的一种兔单克隆抗体，供实验室使用。在BenchMark ULTRA仪器上使用ultraView通用DAB检测试剂盒，通过免疫组织化学（IHC）对福尔马林固定、石蜡包埋的正常和肿瘤性乳腺组织切片进行半定量检测。

PATHWAY anti HER-2/neu(4B5)适用于识别符合赫赛汀^®（IHC 3+或IHC 2+/ISH扩增）、KADCYLA^®（IHC 3+或IHC 2+/ISH扩增）或ENHERTU^®（IHC 1+或IHC 2+/ISH非扩增）治疗的乳腺癌患者。与其他市场上的HER2克隆相比，罗氏HER2(4B5)克隆表现出最稳定的性能和卓越的质量。

PATHWAY anti HER-2/neu(4B5)与其他克隆对比

图3 PATHWAY anti HER-2/neu(4B5)与其他克隆对比

VENTANA PD-L1 (SP142) & (SP263)

程序性死亡配体1（PD-L1）是一种跨膜蛋白，通过与它的两个抑制性受体——程序性死亡受体-1（PD-1）和B7.1——结合而下调免疫反应。PD-1是T细胞激活后在T细胞上表达的一种抑制性受体，在慢性刺激状态下，如慢性感染或癌症，PD-1的结合会抑制T细胞的增殖、细胞因子的产生和细胞溶解活性，导致T细胞功能失活或衰竭。中断PD-L1/PD-1通路是一种有效的策略，可以重振被肿瘤微环境中PD-L1表达抑制的肿瘤特异性T细胞免疫。

PD-L1免疫检查点

图4 PD-L1免疫检查点

VENTANA PD-L1 (SP142)试剂是罗氏的一种定性的免疫组化检测试剂，使用兔单克隆抗PD-L1克隆SP142，用于评估下列福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）组织中的PD-L1蛋白，在BenchMark ULTRA仪器上用OptiView DAB IHC检测套件和OptiView扩增套件进行染色。

VENTANA PD-L1(SP142)试剂的辅助诊断适应症

图5 VENTANA PD-L1(SP142)试剂的辅助诊断适应症

根据治疗设定，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，通过VENTANA PD-L1（SP142）检测法确定的PD-L1表达量TC≥50%或IC≥10%可能与TECENTRIQ（atezolizumab）的总生存率提高有关。

VENTANA PD-L1 (SP263)同样是用于识别符合TECENTRIQ (atezolizumab)治疗的早期NSCLC患者的兔单克隆初级抗体。它是用于检测实验室的福尔马林固定、石蜡包埋组织中的PD-L1蛋白，可作为评估人类组织中PD-L1表达的辅助工具。

罗氏其他伴随诊断

图6 罗氏其他伴随诊断

结语

相对IVD领域其他诊断方式，伴随诊断目前仍处于市场发展初期阶段，通过FDA认证的市售产品也相对较少。兔单抗由于其本身灵敏度高，识别表位更精细等优势，更适合作为伴随诊断抗体进行IHC检测使用，帮助患者更好得进行治疗，并降低治疗成本，已成为各大诊断企业的研究方向之一。

参考文献
[1]Blank, C and Mackensen, A, Contribution of the PD-L1/PD-1 pathway to T-cell exhaustion: an update on implications for chronic infections and tumor evasion. Cancer Immunol Immunother, 2007. 56(5): p. 739-745.
[2]Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB, et al. Programmed death-1 ligand 1 interacts specifically with the B7-1 costimulatory molecule to inhibit T cell responses. Immunity. 2007;27(1):111-122.
[3]Dong H, Zhu G, Tamada K, Chen L. B7-H1, a third member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation and interleukin-10 secretion. Nat Med. 1999;5(12):1365-1369.
[4]Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, et al. Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients. Nature. 2014;515(7528):563-567.
[5]Mayr D, et al. Comprehensive immunohistochemical analysis of Her-2/neu oncoprotein overexpression in breast cancer: HercepTest™ (Dako) for manual testing and Her2/neuTest 4B5 (VENTANA) for VENTANA BenchMark automatic staining system with correlation to results of BenchMark automatic staining system with correlation to results of fluorescence in situ hybridization (FISH). Virchows Archiv. 2009; 454(3):241–248.
Brügmann A, Lelkaitis G, Nielsen S, et al. Testing HER2 in breast cancer: a comparative study on BRISH, FISH, and IHC. Appl Immunohistochem Mol Morphol. 2011;19(3):203-211.